近期FDA發(fā)布了關(guān)于在COVID-19公共衛(wèi)生緊急事件期間批獲分子流感和RSV檢測(cè)的修正版執(zhí)行政策。由于許多流感和RSV測(cè)試使用的成分與SARS CoV-2分子分析的成分相同，因此制定了該項(xiàng)政策，以幫助在流感季節(jié)出現(xiàn)試劑耗材的短缺。該政策將有助于擴(kuò)大獲得FDA批準(zhǔn)用于檢測(cè)和鑒定流感病毒的分子檢驗(yàn)的機(jī)會(huì)，包括那些識(shí)別RSV的流感檢測(cè)。
另外，FDA虛擬市政廳系列——立即生效的關(guān)于冠狀病毒（COVID-19） 診斷測(cè)試指南的發(fā)布（問答形式），CAIVD將重點(diǎn)內(nèi)容翻譯并提煉出來，以饗讀者。FDA參與直接審閱EUA和Pre EUA的人員大概100人左右，背后另有大量的以各種方式提供幫助的工作人員。本次問答內(nèi)容主要有關(guān)公共衛(wèi)生緊急情況下SARS CoV-2測(cè)試開發(fā)和驗(yàn)證的技術(shù)問題。由CDRH的產(chǎn)品評(píng)估和質(zhì)量部門的體外診斷和放射衛(wèi)生辦公室主任Timothy Stenzel博士及體外診斷和放射衛(wèi)生辦公室副主任Toby Lowe博士帶來簡(jiǎn)短的更新報(bào)告。
Q1：我們正在與其他試劑開發(fā)人員共同開發(fā)一種基于比色的LAMP檢測(cè)方法，我們希望開源我們的測(cè)試從而為無癥狀人群的反復(fù)篩查提供便宜的可擴(kuò)展選項(xiàng)。在此協(xié)同合作過程中，如果我們建立了引物并提供了以CDC PCR方法為主體引物的參考信涵，那么每個(gè)獨(dú)立開發(fā)者還需要進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證嗎？
A：我們對(duì)這種開源的測(cè)試方式非常感興趣，耶魯大學(xué)的唾液檢測(cè)是第一個(gè)獲得授權(quán)的檢測(cè)方法。就您所知，與檢測(cè)性能相關(guān)的數(shù)據(jù)是可以以多種方式加以利用，其中有兩種主要方法。
一、 獨(dú)立獲得試劑盒的授權(quán)，之后就可以為其他開發(fā)人員提供引用權(quán)，從而讓其他開發(fā)人員可以復(fù)制、鏈接并使用您提交的數(shù)據(jù)。如果他們?cè)谒邢嚓P(guān)產(chǎn)品上都使用相同的供應(yīng)商并且與您使用相同的產(chǎn)品目錄號(hào)，那么這種方式將非常容易。
二、 我們對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行授權(quán)，像耶魯大學(xué)的唾液檢測(cè)一樣。該方法可以設(shè)想成給您或任何其他贊助商同等的靈活性，就像耶魯實(shí)際上可以指定允許使用其獲授權(quán)檢測(cè)方法的實(shí)驗(yàn)室，因此使用耶魯唾液檢測(cè)方法的實(shí)驗(yàn)室也受耶魯EUA的保護(hù)。
如果被授權(quán)的開發(fā)者對(duì)測(cè)試添加了您未提交的新內(nèi)容，我們將評(píng)估有關(guān)更改的相關(guān)數(shù)據(jù)。然后，您可以與開發(fā)人員商討，互相給予引用權(quán)。對(duì)方可以從整個(gè)EUA中指定自己擁有的權(quán)利，可以是有限制的，也可以是完全開放的。但是基本上雙方可以相互交叉引用彼此的檢測(cè)方法，這絕對(duì)會(huì)有協(xié)同作用。如果在核心測(cè)試中使用的組份完全相同，那么這在減少任何形式的重復(fù)上也會(huì)有協(xié)同作用。但我們不建議這樣做，因?yàn)檫@樣的話檢測(cè)產(chǎn)品基本上是相同的功能作用。
Q2：關(guān)于POCT抗體檢測(cè)試劑盒使用注意的問題。Sure-Tech抗體檢測(cè)試劑盒僅授權(quán)用于POCT手指針刺全血樣本。這導(dǎo)致了誤解，以為靜脈抽取全血不能用于POCT。是否可以糾正這種觀點(diǎn)，POCT可以用指尖血和靜脈抽取全血，而非血漿和血清？
A：沒錯(cuò)，對(duì)POCT樣本檢測(cè)是這樣。醫(yī)生辦公室可以抽取全血并允許在POCT實(shí)驗(yàn)中使用全血。血漿或血清很可能就會(huì)有所不同。雖然一些開發(fā)人員會(huì)用到POCT。但一般來說，這些測(cè)試單位并未具備能力并確保其性能穩(wěn)定，因此需要在此澄清。
Q3：關(guān)于快速抗原檢測(cè)的回顧性研究問題。作為非VTM樣品，模板上表明應(yīng)有五個(gè)新鮮樣本用于回顧性研究，您推薦使用新鮮干拭子還是冷凍的？
A：如果是冷凍拭子，那么只評(píng)估冷凍拭子上市前的數(shù)據(jù)，這樣不客觀。因此我們不想要求用戶冷凍這些拭子。大多數(shù)POCT檢測(cè)點(diǎn)都沒有冷凍箱，因此這不切實(shí)際，建議至少有五個(gè)新鮮的陽性樣品。
Q4：特朗普總統(tǒng)表示，在很短的時(shí)間內(nèi)會(huì)有一些檢查，不一定需要醫(yī)生來做，這是否意味著更多的測(cè)試不需要像目前這樣需要專業(yè)醫(yī)療人員來測(cè)試，他指的是COVID-19非處方測(cè)試嗎？
A：FDA強(qiáng)調(diào)并推薦了稱為OTC非處方或直接面向消費(fèi)者測(cè)試的建議。
Q5：COVID-19檢測(cè)需要用到人工智能。如果計(jì)劃使用支持向量機(jī)來協(xié)助對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行陽性或陰性分類，我們?cè)陂喿x模板時(shí)發(fā)現(xiàn)了一些描述，不知該軟件驗(yàn)證需要達(dá)到什么程度？是否需要看到所有典型的聯(lián)合文檔，比如測(cè)試分析，需求規(guī)范，設(shè)計(jì)規(guī)范及完整的驗(yàn)證套件？
另外，如果計(jì)劃讓每個(gè)終端用戶將AI算法校準(zhǔn)到他們的儀器上，是否會(huì)將校準(zhǔn)集包括在更改計(jì)劃中？是否也包括需要作為醫(yī)療設(shè)備預(yù)規(guī)范的軟件或算法更改方案？關(guān)于分子模板的問題，要求中描述的“軟件應(yīng)確認(rèn)沒有缺陷”這句話所要達(dá)到的軟件驗(yàn)證深度的期望值是什么？
A：對(duì)于EUA來說，無論何時(shí)涉及軟件，通常都不會(huì)要求提供全面授權(quán)的大量軟件文檔。相反，開發(fā)人員在授權(quán)之前關(guān)注的應(yīng)是最關(guān)鍵的組件。目的是在軟件發(fā)布時(shí)沒有明顯的錯(cuò)誤，這些錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致不準(zhǔn)確的結(jié)果。所以對(duì)EUA來說，這是一個(gè)低得多的門檻。確切地說，FDA的建議在某種程度上取決于具體的軟件，它的預(yù)期用途和它的實(shí)用性。
Q6：對(duì)唾液收集器-它可能不是專門應(yīng)用于COVID-19，比如說可以用于任何種類的基因檢測(cè)、親子鑒定等等，是否需要在FDA注冊(cè)，并且任何已被批準(zhǔn)用于唾液采集的EUA都可以使用呢？
A：不可以，但需提供更多的解釋。如果提問是需要注冊(cè)和備案，或者是否有其他要求，特別是對(duì)RNA保存的唾液收集設(shè)備，它們通常需要FDA批準(zhǔn)或EUA形式的授權(quán)。如果只是一個(gè)空管，里面沒有防腐劑或任何東西，就是一只沒有涂層、沒有防腐劑、沒有UTM或其他東西的空管。對(duì)于一個(gè)試劑開發(fā)者，并且在試劑說明中提到樣本采集是用空試管完成的，只是一個(gè)市場(chǎng)上可買到的無菌管，但沒有做任何聲明，或者試管的開發(fā)人員沒有對(duì)RNA保存做任何聲明，那么作為試劑開發(fā)人員將為測(cè)試的一個(gè)組成部分承擔(dān)責(zé)任。
另一方面，如果是無菌管的制造商，想把這些無菌管用于唾液收集和RNA保存，即使它是一個(gè)完全空的試管，那么FDA希望看到一些性能證明與一個(gè)代表性的測(cè)試。希望這只管子符合RNA保存唾液收集裝置的監(jiān)管要求。而且它不僅僅保存SARS-CoV-2的唾液，其他都需要FDA的審查。如果對(duì)SARS-CoV-2提出要求，則需要得到授權(quán)。如果不明確表示對(duì)SARS-CoV-2作出聲明，包括對(duì)任何 RNA的保存，僅僅是唾液收集裝置并且聲明與SARS-CoV-2無關(guān)，FDA仍然有監(jiān)管要求。
Q7：為了獲得OTC非處方應(yīng)用與Rx非實(shí)驗(yàn)室用途聲明相比所需的性能，是不是99%無癥狀受試者陰性符合率的原因僅限于處方使用？作為關(guān)鍵的性能指標(biāo)而限制了其非實(shí)驗(yàn)室使用測(cè)試？
A：回答否定。在家庭測(cè)試的特異性上，FDA會(huì)考慮較低的特異性，還取決于其他相應(yīng)的考慮，比如標(biāo)簽和培訓(xùn)——諸如此類。因此，建議和模板的內(nèi)容并不阻礙任何OTC的授權(quán)。
Q8：大多數(shù)經(jīng)授權(quán)的復(fù)合產(chǎn)品似乎都是采用現(xiàn)有的產(chǎn)品并添加SARS-CoV-2的相關(guān)檢測(cè)。請(qǐng)問是否愿意接受一種非現(xiàn)有的具有多種分析物的復(fù)合測(cè)試以用于EUA授權(quán)？比如SARS-CoV-2和RSV。
A：首先，我們歡迎任何新的包括SARS-CoV-2病毒的多項(xiàng)測(cè)試。對(duì)于流感或RSV，目前有針對(duì)這些項(xiàng)目的全面授權(quán)測(cè)試。
我們正在要求尚未獲得FDA授權(quán)的多項(xiàng)測(cè)試復(fù)合產(chǎn)品，由FDA授權(quán)他們添加SARS-CoV-2。如果有人要使用全新的多項(xiàng)測(cè)試，也許他們是在先前的SARS-CoV-2測(cè)試的EUA中添加，我們希望看到有關(guān)非SARS-CoV-2項(xiàng)目的更多數(shù)據(jù)。
通常的情況下，我們對(duì)EUA上市后會(huì)做進(jìn)一步研究。因此，我們向所有人保證，這些研究是確保所擁有的授權(quán)。與此同時(shí)，我們會(huì)在上市前盡可能將程序簡(jiǎn)化。當(dāng)前發(fā)布的模板分子測(cè)試，其中已包括將SARS-CoV-2添加到現(xiàn)有的呼吸盤的測(cè)試，以及我們對(duì)非現(xiàn)有的多分析性呼吸盤的預(yù)期測(cè)試的要求細(xì)則，我們已經(jīng)批獲了這兩種類型的測(cè)試。
Q9：關(guān)于居家收集的EUA認(rèn)證，我們擔(dān)心在EUA允許范圍內(nèi)會(huì)限制我們的渠道拓展。所以如果有必要的話，是否可以對(duì)EUA進(jìn)行修改？
現(xiàn)在我們有一個(gè)EUA自助收集系統(tǒng)，在收集后它會(huì)被送到Eurofins實(shí)驗(yàn)室并且在高復(fù)雜的環(huán)境中進(jìn)行實(shí)際測(cè)試。不管試劑盒是來自Eurofin或是藥房，最終都會(huì)回到Eurofin的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試。我們要求是否能通過藥房分發(fā)試劑盒。
A：這取決于您擁有的授權(quán)，如果您們獲得了CLIA批準(zhǔn)，那么就可以將試劑盒直接分發(fā)到藥房。目前您只需要在EUA中添加額外分銷商，然后可以通過您的首席審查員或郵箱聯(lián)系我們，我們可以幫助完善這一點(diǎn)。
Q10：如果一個(gè)樣本收集設(shè)備與LDT一起使用，該收集設(shè)備是否需要自己的EUA或者它是否可以成為EUA測(cè)試的一部分?
A：對(duì)于家庭采集和測(cè)試來說，都是需要經(jīng)過授權(quán)的，并不被定義為LDTs。關(guān)于標(biāo)本采集裝置的要求，則需要合法銷售的標(biāo)本采集裝置，以及可供大家使用的合法銷售渠道。
如果實(shí)驗(yàn)室想要使用目前沒有授權(quán)的SARS-CoV-2收集裝置， 則需要做一個(gè)測(cè)試系統(tǒng)或者獨(dú)立的收集設(shè)備評(píng)估，并需要為此承擔(dān)監(jiān)管責(zé)任。
Q11：目前在LDT正在使用的光譜管有自己的EUA。但如果我們想使用自己的LDT及家用光譜管收集器是否仍然需要一個(gè)EUA？
A：光譜管本身并沒有被授權(quán)作為家庭收集試劑盒，它被授權(quán)作為一個(gè)獨(dú)立的收集設(shè)備，但它不包括一切。我們希望看到當(dāng)在家里收集時(shí)，裝備是如何分布的以及是如何從個(gè)體接收的全過程。收集需要的所有步驟，包括在對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室所用注冊(cè)的試劑盒并恰當(dāng)采集到樣本，并且將它包裝起來以正確的方式運(yùn)送，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)把它送回實(shí)驗(yàn)室。我們將確保所有的這些步驟并在家庭采集模板中匯總更多的信息。
所以對(duì)于光譜設(shè)備來說，只要通過了授權(quán)，就可以合法地用于家庭收集試劑盒中。但是家庭收集試劑盒作為一個(gè)整體來全盤考慮，確實(shí)需要被授權(quán)。
Q12：作為實(shí)驗(yàn)室，我們應(yīng)該如何評(píng)估免疫狀態(tài)和判定COVID-19疫苗接種的人群給藥后測(cè)定血清學(xué)反應(yīng)的時(shí)間，或識(shí)別針對(duì)刺突病毒抗原或核衣殼病毒抗原的特異性抗體，或者確定疫苗有效性的預(yù)期信號(hào)或滴度?
A：FDA的生物制品中心CBER負(fù)責(zé)疫苗的審查，他們已經(jīng)明確表示，不會(huì)把任何診斷作為疫苗批準(zhǔn)的一部分。
到目前為止，我們還沒有授權(quán)任何與此直接相關(guān)的測(cè)試。我們已經(jīng)授權(quán)中和抗體測(cè)試還有一些半定量測(cè)試，可能有助于探索和研究這一問題。我們關(guān)注最新的血清學(xué)檢測(cè)是為了提供我們認(rèn)為準(zhǔn)確的可用于IFUs中指定的適應(yīng)癥的檢測(cè)，并使該資源用于可能導(dǎo)致其他方面的研究測(cè)試。
Q13: 我們正在研發(fā)一種家用型快速抗原檢測(cè)試劑盒。請(qǐng)問，您覺得對(duì)于其設(shè)計(jì)和表現(xiàn)方面處方版和非處方版會(huì)考慮哪些差異？
A：家用型的處方版快速抗原檢測(cè)試劑盒與非處方版相比會(huì)有一些限制，比如它可能會(huì)有年齡的限制。對(duì)于任何基于處方的檢測(cè)，我們建議不要用來檢測(cè)無癥狀患者，除非開發(fā)者特別聲明他們的檢測(cè)試劑盒被授權(quán)用于無癥狀篩查。對(duì)于完全非處方的檢測(cè)，終端用戶將會(huì)自行決定針對(duì)有癥狀或無癥狀患者進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)他們的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行解釋。
我們對(duì)于非處方檢測(cè)所進(jìn)行的審批要求是非常低的。通常需要通過大約十名無癥狀患者的檢測(cè)獲得上市前授權(quán)，有時(shí)會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的上市后檢測(cè)和上市后研究。
Q14: 我們6個(gè)月前申請(qǐng)了血清學(xué)檢測(cè)的緊急使用授權(quán)申請(qǐng)，但由于我們處于較低的優(yōu)先級(jí)至今還未被評(píng)審。所以我想問我們的血清學(xué)檢測(cè)是否還有希望得到評(píng)審？
A：我們已經(jīng)收到了數(shù)百份血清學(xué)檢測(cè)申請(qǐng)。在過去兩周，我們作出了約65個(gè)有關(guān)血清學(xué)檢測(cè)方面的決定，我們正在利用現(xiàn)有資源盡快地完成工作。在申請(qǐng)大幅增加的同時(shí), 負(fù)責(zé)新冠病毒應(yīng)用申請(qǐng)的工作人員增加了2倍。
但對(duì)于那些進(jìn)行非新冠病毒檢測(cè)申請(qǐng)的研發(fā)者來說，他們的申請(qǐng)程序可能會(huì)受到影響。在仍需要處理新冠病毒以外的其他健康問題時(shí)，我們需要在COVID和非COVID上盡可能保持平衡。
Q15：如果使用回顧性樣品，模板建議20%應(yīng)該是低陽性，您建議的CT值是多少? 如果我們有5個(gè)新鮮陽性樣本，床旁檢測(cè)的快速抗原檢測(cè)是否足以進(jìn)行回顧性研究？
A：這5個(gè)新鮮的陽性樣本在檢測(cè)過程中分布的不像我們想的那么好。您可以將推薦所需測(cè)試數(shù)量分布到試驗(yàn)基地和用戶中。我們所需檢測(cè)的5例樣本都是陽性新鮮樣品，我們想看到新鮮樣品的準(zhǔn)確性。
至于低陽性，這某種程度上取決于您的測(cè)定參照。我們會(huì)根據(jù)最低檢測(cè)限和檢測(cè)域值給您低陽性參照的具體范圍。所以我會(huì)建議您和主審查員聯(lián)系或者通過郵箱咨詢特定的分子測(cè)試參照值及是否屬于低陽性。
Q16: 對(duì)于在非實(shí)驗(yàn)室中使用的快速直接抗原檢測(cè)，是否能在歐洲進(jìn)行直接抗原檢測(cè)試劑盒的性能檢測(cè)? 如果這樣做，還需要美國的試驗(yàn)基地嗎？人口分布和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是否有必要在某種程度上反映美國受檢人群中的情況?
A：對(duì)于床旁檢測(cè)研究。我們希望開發(fā)者能給用戶提供說明書，譬如英語和西班牙語版本的床旁檢測(cè)快速指南。通常，我們?cè)试S此類研究完全在美國境外進(jìn)行，但在有可能的情況下，我們也希望看到在美國進(jìn)行的檢測(cè)。
我們希望看到在美國進(jìn)行的家庭使用, 非實(shí)驗(yàn)室的真正床旁檢測(cè)研究以反映美國用戶。畢竟在歐洲和世界其他地方的床旁檢測(cè)點(diǎn)可能和我們的不一樣。我們發(fā)現(xiàn)很多“床旁檢測(cè)研究”是在高復(fù)雜類型的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中完成的，但這并不是床旁檢測(cè)研究。
我們還鼓勵(lì)在可能的情況下將年齡合適的兒科人群也包括在內(nèi)，盡管我們目前認(rèn)為孩子和成人之間并沒存在區(qū)別。
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