體外診斷（In Vitro Diagnosis，下稱IVD），是指在人體之外，通過(guò)對(duì)人體樣本（血液、體液、組織等）進(jìn)行檢測(cè)而獲取臨床診斷信息，進(jìn)而判斷疾病或機(jī)體功能的產(chǎn)品和服務(wù)。IVD已經(jīng)成為人類疾病預(yù)防、診斷、治療日益重要的組成部分，是現(xiàn)代疾病與健康管理不可或缺的工具，也被譽(yù)為醫(yī)生的“眼睛”。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利分析普及推廣項(xiàng)目體外診斷專利分析課題組以專利為視角，對(duì)IVD產(chǎn)業(yè)專利狀況進(jìn)行分析，以期為行業(yè)提供參考。
體外診斷專利分析課題組從全球?qū)＠暾?qǐng)整體態(tài)勢(shì)出發(fā)，基于生化診斷、免疫診斷、分子診斷、即時(shí)檢驗(yàn)（Point-of-care testing，下稱POCT）技術(shù)等細(xì)分技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展情況，結(jié)合羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫(yī)療等典型企業(yè)的產(chǎn)品與專利發(fā)展情況等方面進(jìn)行研究。
全球?qū)＠暾?qǐng)態(tài)勢(shì) 截至2019年10月15日，全球范圍內(nèi)提交的涉及體外診斷技術(shù)的專利申請(qǐng)共計(jì)98萬(wàn)件，其中在華專利申請(qǐng)共計(jì)13.4萬(wàn)件，占比13.67%。近10年，我國(guó)體外診斷技術(shù)的專利數(shù)量增長(zhǎng)明顯高于全球，成為全球重要的體外診斷新興市場(chǎng)（如圖1、圖2所示）。
全球的目光多集中于生化、免疫與分子診斷領(lǐng)域的體外診斷技術(shù)研發(fā)，涉及生化、免疫、分子診斷技術(shù)的專利申請(qǐng)分別占體外診斷技術(shù)領(lǐng)域申請(qǐng)總量的12%、34%、29%。
從體外診斷技術(shù)的專利申請(qǐng)國(guó)別/地區(qū)分布來(lái)看，美國(guó)（16.0114萬(wàn)項(xiàng)）、中國(guó)（13.0585萬(wàn)項(xiàng)）、日本（9.1582萬(wàn)項(xiàng)）、歐洲（7.3001萬(wàn)項(xiàng)）是最為熱門的布局地。
經(jīng)過(guò)多年的并購(gòu)整合，全球體外診斷領(lǐng)域市場(chǎng)呈現(xiàn)出被羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫(yī)療四大巨頭壟斷的格局，相應(yīng)地，這些企業(yè)的專利申請(qǐng)量也位居前列。
關(guān)鍵領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展
1.生化診斷領(lǐng)域
全球生化診斷相關(guān)專利的公開(kāi)總量呈現(xiàn)平穩(wěn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。從樣本模塊、試劑模塊、反應(yīng)模塊、清洗模塊及系統(tǒng)控制模塊5個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外主要申請(qǐng)人對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，每個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的國(guó)外主要申請(qǐng)人都是以羅氏、強(qiáng)生為首的公司為主，而國(guó)內(nèi)主要申請(qǐng)人則以高校、科研機(jī)構(gòu)為主。
從技術(shù)構(gòu)成來(lái)看，在聚集誘導(dǎo)發(fā)光技術(shù)方面，專利申請(qǐng)展現(xiàn)出高熒光量子產(chǎn)率、高吸收系數(shù)、良好的水溶性、高穩(wěn)定性等技術(shù)發(fā)展需求，尺寸形貌精準(zhǔn)可控的、熒光強(qiáng)度可精準(zhǔn)量化的熒光探針仍有較大的開(kāi)發(fā)空間和專利布局空間；在生化分析儀共性模塊方面，主要被跨國(guó)公司主導(dǎo)，高精度、高穩(wěn)定性以及封閉化是專利發(fā)展的方向，旋轉(zhuǎn)式機(jī)械結(jié)構(gòu)優(yōu)化、調(diào)度和控制方案定制、多功能、全自動(dòng)模塊仍有較大的開(kāi)發(fā)和專利布局空間。
2.免疫診斷領(lǐng)域
免疫診斷是細(xì)分規(guī)模最大的體外診斷子行業(yè)并仍處于快速發(fā)展之中。對(duì)免疫化學(xué)試驗(yàn)物質(zhì)制備、抗原或抗體的擴(kuò)散與遷移、免疫化學(xué)用品的固定載體等細(xì)分領(lǐng)域的專利申請(qǐng)進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)分領(lǐng)域主要被國(guó)外生物醫(yī)藥巨頭所主導(dǎo)，其中，羅氏與雅培處于絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)地位。
從技術(shù)構(gòu)成來(lái)看，跨國(guó)企業(yè)已在化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)領(lǐng)域形成了較為完整的專利布局，在細(xì)分領(lǐng)域的研發(fā)方向上需集成材料（新納米材料）、液面檢測(cè)/液路系統(tǒng)等多學(xué)科力量整體突破；而對(duì)于酶聯(lián)免疫分析技術(shù)來(lái)說(shuō)，雖因其具有檢測(cè)速度快、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢(shì)，目前仍處于廣泛應(yīng)用的狀態(tài)，但羅氏等全球領(lǐng)先企業(yè)近年來(lái)的專利申請(qǐng)多為化學(xué)發(fā)光技術(shù)，其專利布局重點(diǎn)已呈現(xiàn)出向化學(xué)發(fā)光免疫分析轉(zhuǎn)型的態(tài)勢(shì)。在單分子ELISA、結(jié)合貴金屬納米粒子的檢測(cè)、用于細(xì)胞因子的檢測(cè)等領(lǐng)域仍有較大的發(fā)展空間。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）技術(shù)的部分代表性專利有US9689879（修飾的Fyn激酶SH3結(jié)構(gòu)域的特異性和高親和力結(jié)合蛋白）、WO2014036495（葉酸受體的診斷）、WO2014100439（B7-H4特異性抗體）、WO2014055784（重鏈和輕鏈多肽的定量方法）、US12882601（抗體純化）、US10289044（通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定樣品中生物活性物質(zhì)濃度）、US5106726（丙型肝炎病毒檢測(cè)）、US10687035（細(xì)胞相關(guān)CA125/O772P的抗體）。
3.分子診斷領(lǐng)域
分子診斷在全球范圍內(nèi)都處于發(fā)展初期，專利申請(qǐng)涉及的細(xì)分領(lǐng)域較多。其中，實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)領(lǐng)域在遺傳病、傳染病、復(fù)雜疾病的診斷中有較多的布局拓展空間，其熒光材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和數(shù)字技術(shù)的集成是我國(guó)當(dāng)前的短板；基因測(cè)序技術(shù)領(lǐng)域正在經(jīng)歷從第二代測(cè)序技術(shù)向第三代測(cè)序技術(shù)的迭代，在第三代測(cè)試儀的專利布局競(jìng)爭(zhēng)中，我國(guó)仍存在較大短板，需集成多方力量聯(lián)合攻關(guān)；基因多態(tài)性檢測(cè)與伴隨診斷領(lǐng)域，在具體的突變位點(diǎn)和應(yīng)用方面，有較大的布局空間；循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞的富集和分離仍有許多關(guān)鍵瓶頸待解決，分離原理等方面的關(guān)鍵技術(shù)有待開(kāi)發(fā)。
4.POCT領(lǐng)域
POCT發(fā)展始于20世紀(jì)中期，相關(guān)研究呈現(xiàn)出整體高速發(fā)展態(tài)勢(shì)。從專利申請(qǐng)量分布來(lái)看，該領(lǐng)域相關(guān)核心技術(shù)包括基于紙或膜的診斷平臺(tái)、多重診斷平臺(tái)、檢測(cè)物的拓展、微流控的廣泛運(yùn)用。
雅培公司的部分代表性POC檢測(cè)專利有CA2784351（用于POCT的鉸接芯外殼）、CN108709834（生物液體樣本成像方法）、US10247741（微環(huán)境傳感器）、US15052317（液體樣品中的混凝測(cè)量傳感器）、CN104081207（分析物檢驗(yàn)筒）、EP2939023（競(jìng)爭(zhēng)性免疫測(cè)定）、JP5855640（生物流體分析與運(yùn)動(dòng)）、EP2932260（使用加速度和方位/傾斜度數(shù)據(jù)的系統(tǒng)）、US10203275（從顯微鏡圖像進(jìn)行自動(dòng)化全血樣分析）。
典型企業(yè)專利分析
羅氏是全球制藥和診斷領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，集團(tuán)的核心業(yè)務(wù)包括制藥和診斷兩個(gè)部分，其中診斷業(yè)務(wù)占比23%，羅氏是全球體外診斷領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量最大的專利權(quán)人。
雅培是一家全球性、多元化醫(yī)療保健公司，其制藥業(yè)務(wù)占28%、醫(yī)療設(shè)備業(yè)務(wù)占38%、體外診斷業(yè)務(wù)占34%。
丹納赫是全球領(lǐng)先的科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)品與服務(wù)的設(shè)計(jì)商及制造商。
西門子醫(yī)療擁有最齊全的體外診斷產(chǎn)品線，包括免疫、生化、分子、血球、POCT等，是體外診斷領(lǐng)域布局最齊全的企業(yè)。
表1、表2、表3、表4分別為羅氏、雅培、丹納赫、西門子醫(yī)療在體外診斷技術(shù)細(xì)分領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)分布。
技術(shù)展望與建議
基于以上分析，為促進(jìn)體外診斷技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，筆者認(rèn)為，還應(yīng)從提升行業(yè)分工與產(chǎn)業(yè)合作、加快多學(xué)科交叉融合研發(fā)、聚焦個(gè)性化醫(yī)療等方面下功夫。
由于體外診斷技術(shù)和產(chǎn)品的多樣性、市場(chǎng)的廣泛性，國(guó)內(nèi)的企業(yè)不僅要加強(qiáng)自主開(kāi)發(fā)研究，還要嘗試聯(lián)合研發(fā)、合作生產(chǎn)、共同市場(chǎng)推廣、產(chǎn)業(yè)整合等。
我國(guó)眾多科研院所、高校、醫(yī)院開(kāi)展的體外診斷的器械領(lǐng)域技術(shù)攻關(guān)，已奠定了良好的研發(fā)基礎(chǔ)，但是臨床對(duì)接不夠，缺少臨床需求導(dǎo)向和大樣本、多中心的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)研究，建議加快體外診斷器械的多學(xué)科交叉融合開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用。
隨著個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代的來(lái)臨，醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域都發(fā)生了巨大變化，臨床藥物的研發(fā)和應(yīng)用也開(kāi)始從通用性醫(yī)療逐步向個(gè)性化醫(yī)療轉(zhuǎn)變。為了將藥物更好地應(yīng)用于目標(biāo)患者，避免不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)，“伴隨診斷”等迎合市場(chǎng)需求的技術(shù)領(lǐng)域不斷崛起，這些領(lǐng)域?qū)＠趬据^少，將為我國(guó)企業(yè)提供機(jī)會(huì)。
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